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中国神经母细胞瘤联盟

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小儿神经母细胞瘤诊治进展
作者： 唐锁勤   
2008-10-21
          神经母细胞瘤是儿童最常见的颅外实体瘤，占所有儿童肿瘤的8%～10%，我国每年新发3000例左右。该病中位发病年龄为22个月，80%患儿发生 在4岁以前，男女比例1.2:1。临床表现变异很大，1岁以下可自愈，1岁以上患儿往往预后较差。45%患儿为高危，长期无病生存率不足10%；55%患 儿为低危或中危，长期无病生存率＞90%。


         在选择治疗方法之前，首先要根据临床分期、病理和实验室资料，评估患儿的病情危险度。


常用实验室检查

        染色体  染色体缺失为最常见改变，在原发肿瘤中，1/3患者存在染色体1p36缺失，影响预后。部分患儿出现高二倍体，DNA指数＞1.0时预后好，=1.0时则预后差。

        MYCN基因  MYCN为MYC癌基因家族成员之一，位于染色体2p24，主要功能是促进细胞增殖，抑制分化和凋亡。每个正常人体细胞含1个MYCN拷贝，并仅在胚胎发 育期表达。MYCN基因扩增＞10个拷贝时，不论年龄、分期及其他生物学指标如何，均预后不良。目前可以通过PCR或FISH方法检测。

        生化指标  血清铁蛋白＞150 mg/L，血清乳酸脱氢酶（LDH）＞1500 IU/L，NSE＞100 UG/L时预后不良。

        神经生长因子受体（TrkA）  对神经细胞增殖分化具有重要作用。神经母细胞瘤患儿中，TrkA高表达者预后较好。

        VMA/HVA比值  若＜1，表明预后差。

        CD44  是一种表面跨膜糖蛋白，作为细胞间黏附分子参与细胞-基质及细胞-细胞间的黏附。CD44高表达者预后较好。

        表1   诱导化疗方案
 
 
周数
0        3        6   　    9         12           15
疗程
1        2        3           4          5             6
药物
C       C       Ci     　 C        Ci       　 C
D       D       E      　 D         E     　    D
V        V                      V                         V

V：长春新碱：0.67 mg/（m2·24 h），第0、1、2天，持续滴注72小时。

D：柔红霉素：25 mg/（m2·24 h），第0、1、2天，持续滴注72小时。

C：环磷酰胺2.1 g/（m2·24h），第0、1天，持续滴注4８小时，加美司那420 mg/（m2·次），每6小时1次。

Ci：顺铂：50mg/（m2·24h）, 持续1小时滴完，第0、1、2天。

E：足叶乙甙200mg/（m2·24h），持续2小时滴完，第0、1、2天。



病理改变   

        Shimada根据基质雪旺氏细胞数量、神经母细胞瘤细胞分化程度、有丝分裂/核破裂指数（MKI）和年龄，将神经母细胞瘤分为预后良好型（间质细胞丰 富，所有年龄，无结节类型；间质细胞少，年龄1.5～5岁，MKI＜100；间质细胞少，年龄＜1.5岁，MKI＜200）和预后不良型（间质细胞丰富， 所有年龄，有结节型病变；间质细胞少，年龄＞5岁；间质细胞少，年龄1.5～5岁，未分化；间质细胞少，年龄1.5～5岁，分化，MKI＞100；间质细 胞少，年龄＜1.5岁，MKI＞200）。

        临床分期为Ⅰ、Ⅱ期、病理为Shimada分类预后良好型、MYCN基因未扩增者为低危，可采取手术治疗；临床分期Ⅱ期、有镜下浸润者，采取化疗。符合下 列条件之一者为高危神经母细胞瘤：临床分期Ⅳ期、≥1 岁；临床分期Ⅲ期、≥1 岁、预后不良组织类型；临床分期Ⅲ、Ⅳ、ⅣS期, 任何年龄、MYCN基因有扩增；临床分期Ⅱ期、≥1 岁、MYCN基因有扩增。介于低危与高危组之间的为中危组，采用手术治疗和化疗，瘤组织较大者可考虑放疗。

高危患儿的治疗

        对高危患儿采取强烈化疗、手术、放疗、ASCT及13-顺式维甲酸治疗，目前美国儿童肿瘤学会采用的方案如下（COG-A3973方案）。

        诱导化疗  3周为1个疗程，共6个疗程（见表1）。

        巩固治疗  采用自体外周血造血干细胞移植，预处理方案用马法兰（总量210 mg/m2）、卡铂（总量1600 mg/m2）及VP16（总量1200 mg/m2），不用全身照射。移植后原发部位局部放射治疗。

        生物治疗  移植后59天开始13-顺式维甲酸160 mg/（m2·d），分2次，口服14天，休息14天，共6个月。停药后定期观察。

        其他治疗  上述治疗后复发或无效患儿可考虑使用：（1）131I-MIBG治疗： MIBG（间碘苄胍）可被神经母细胞瘤细胞摄取，通过放射作用发挥抗肿瘤作用。有报告用大剂量131I-MIBG后用人-鼠嵌和抗神经节苷脂20～40 mg/（kg·d）×5天，可使部分Ⅳ期患者生存6年。（2）免疫治疗：已经进入Ⅰ、Ⅱ期研究的有抗-GD2/IL-2 免疫细胞激素、T细胞免疫治疗、?茁葡聚糖+抗GD2抗体治疗、树突细胞疫苗治疗、基因修饰的神经母细胞瘤疫苗、IL-12联合IL-2 等。（3）Fenretinide：是一种新的细胞毒性类维生素A制剂，是人工合成的全反式维甲酸衍生物，能引起神经母细胞瘤细胞凋亡和坏死，在体外对神 经母细胞瘤有高度毒性，包括对维甲酸耐药的细胞系。（4）safingol：为特异性蛋白激酶C抑制剂，体外实验表明，safingol对神经母细胞瘤生 长有一定抑制作用。（5）丁硫氨酸亚砜胺（BSO）：可选择性抑制谷胱甘肽合成酶，降低瘤细胞内谷胱甘肽，增强烷化剂对细胞的毒性。

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